~肺癌是对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。非小细胞肺癌（NSCLC）发生率约占所有肺癌的85%。NSCLC有三种亚型：腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌。
近年来，肺腺癌中表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）等驱动基因的靶向治疗进展迅速。对于EGFR的突变，三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已被开发，正用于肺癌的治疗。与化疗相比，靶向治疗明显延长了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。因此，积极探索肺癌靶向治疗，寻求有效靶点成为目前肺癌治疗的目标之一。
HER2基因及其突变
人表皮生长因子受体2（HER2）是ERBB/HER家族中另一种酪氨酸激酶受体，形成异源二聚体，与EGFR等其他家族成员一起激活下游信号传导。HER2基因突变与许多恶性肿瘤的恶化程度密切相关，HER2高表达的肿瘤表现出强的转移能力和侵润能力，对化疗的敏感性也较差，且易复发。
在包括乳腺癌、胃癌、肺癌等多种恶性肿瘤中，HER2基因突变提示预后不良及生存期短。在乳腺癌、胃癌、胃食管交界癌中，HER2的靶向治疗可以延长患者生存期，并且已经被作为标准治疗。
同样，在NSCLC中，HER2基因突变的患者生存期较一般患者短，这可能是由于此类患者对化疗药原发耐药。在NSCLC中，HER2基因突变主要表现为基因扩增和突变（主要为外显子2 0插入突变）两种形式，两者都可导致HER2激活。
值得一提的，虽然NSCLC中HER2基因突变频率相对于EGFR 较低，但是其肺癌驱动机制明确且部分靶向治疗有效，目前临床上已经将其作为一线治疗IV期NSCLC的有效靶点进行筛查。以下就相关治疗药物和临床研究进行综述。
ADC药物
T-DM1
T-DM1（Trastuzumab Emtasine）是一种半合成药物，即曲妥珠单抗-美坦新偶联物。由罗氏研发，于2013年获FDA批准，在美国及欧洲上市，用于治疗既往接受过赫赛汀及紫衫类药物化疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。目前有以下三个临床研究。
日本研究者报告了T-DM1单药对复发HER2阳性NSCLC的一项II期临床研究。该研究纳入患者15例，中位随访时间9.2个月，中位PFS和中位OS分别为2.0个月（90%CI: 1.2-4.0, 95%CI: 1.4-4.0）和10.9个月（90%CI: 2.3-, 95% CI: 4.4-12.0）。3级/4级不良事件包括血小板减少症（40%）和肝毒性（20%），但未见任何治疗相关性死亡。这项研究因为疗效有限而提前终止。
美国杜克大学Tom Stinchcombe博士牵头，瑞士、德国、意大利等多个国家研究人员共同开展一项II期临床研究，共49例转移性或不可切除局部晚期NSCLC患者接受TDM1治疗，其中29例患者IHC 2+，20例患者IHC 3+。结果显示TDM1在HER2高表达晚期NSCLC患者中显示出治疗活性，但是HER2免疫组化作为单一参数是不充分的预测标志物。
另外一项来自美国纪念斯隆-凯特林癌症中心的Li博士及其同事联合开展的研究，这是肺癌HER2分子亚群的第一个阳性临床研究，有必要进一步的多中心研究。显示了在HER2突变的 NSCLC患者中，TDM1具有有效性并且安全可耐受。共有18 例HER2扩增或突变的肺腺癌患者接受治疗，中位年龄为63 岁，其中72%为女性，39%为从不吸烟。既往接受的全身性疗法的中位数量为2种。ORR为44%（95%CI: 22%-69%），达到了主要研究终点。在HER2外显子20插入、跨膜和细胞外 结构域点突变（A775_G776insYVMA, G776delinsVC, V659E, S310F）的患者中可以观察到疾病缓解。毒性主要为1级或2级，包括输液反应、血小板减少和转氨酶升高，未出现降低剂量或与治疗相关的死亡。
DS-8201
DS-8201（trastuzumab deruxtecan, T-DXd）是阿斯利康和第一三共研发的二代ADC药物，由抗HER2的IgG1单抗通过连接体，与拓扑异构酶I抑制剂Dxd（效能比伊立替康高10倍）组成。DS-8201抗体与药物由可切割的四肽连接体相连，药物抗体比（DAR）高达8。
2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上公布了DS-8201（T-DXd）的II期临床研究的中期结果，DESTINY-Lung01为一项开放标签、多中心、多队列的II期 临床研究，此次报道T-DXd在HER2突变的晚期NSCLC中的疗效。共入组42例患者，45.2%的患者伴随基线中枢神经系统转移。入组患者中位既往治疗线数为2（范围：1-6）。入组人群中90.5%的患者为伴随HER2激酶结构域突变，4.8%的患者为HER2胞外结构域突变，余4.8%的患者HER2突变特征不详。
截至2019年11月，45.2%（19/42）的患者仍在治疗中，终止治疗的患者大多由于疾病进展或不可耐受的不良反应。40例患者可以评估疗效，其中1例完全缓解（CR）、25例PR、2例疾病稳定（SD）、2例疾病进展（PD），ORR为61.9%（95%CI: 45.6%-76.4%），疾病控制率（DCR）为90.5%（95%CI: 77.4%-97.3%）。中位PFS 达14.0个月（95%CI: 6.4-14.0），中位缓解持续时间（DOR）以及OS尚未达到。3度以上不良反应率为 52.4%，严重不良反应率为16.7%。不良反应相关治疗终止率达23.8%，治疗减量率为38.1%，治疗中断率为59.5%。尚无治疗相关死亡病例。DESTINY-Lung01观察到的疗效与安全性与前I期研究结果一致。
结语
在DESTIN Y-Lung01研究中， 二代ADC药物DS-8201取得了令人惊艳的成绩，ORR为61.9%， DCR为90.5%，中位PFS达14.0个月，该研究结果达到了EGFR常见突变位点靶向治疗疗效。今后仍需扩大样本量的研究，为抗HER2突变的NSCLC靶向治疗提供有力证据。
此外，上述临床研究中治疗有效的患者HER2均为突变，目前尚未发现HER2扩增在NSCLC中有效的靶向药物。并且在HER2突变的患者中，不同的突变位点及类型，对靶向治疗的反应亦不相同，这表明HER2突变型NSCLC具有异质性。
HER2突变可能为NSCLC的重要驱动基因，类似EGFR、ALK等。期待将来II期临床试验扩大样本后取得好的结果，尤其是二代ADC药物DS-8201。同时，寻找不同HER2抑制剂有效的HER2突变类型，有助于达到精准治疗的最佳的治疗效果。
参考文献：
1. 孔令平 钟殿胜. 《中国肺癌杂志》2020, (12)23:12.
2. Hotta K, Aoe K, Kozuki T, et al. A phase II study of trastuzumab emtansine in HER2-positive non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol, 2018, 13(2): 273-279.
3. Peters S, Stahel R, Bubendorf L, et al. Trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients with previously treated HER2-overexpressing metastatic non-small cell lung cancer: efficacy, safety, and biomarkers. Clin Cancer Res, 2019, 25(1): 64-72.
4. Li BT, Shen R, Buonocore D, et al. Ado-trastuzumab emtansine for patients with HER2-mutant lung cancers: results from a phase II bsket trial. J Clin Oncol, 2018, 36(24): 2532-2537.
5. Tsurutani J, Iwata H, Krop I, et al. Targeting HER2 with trastuzumab deruxtecan: a dose-expansion, phase I study in multiple advanced solid tumors.
来源：药渡
