~继"T+A"靶免联合一线治疗肝癌获批后，靶向联合免疫治疗在肝癌领域已成大势所趋，不论是国产PD-(L)1还是进口PD-(L)1，都加入了免疫联合治疗方案的研究行列。今天我们就来了解下肝癌领域取得突破进展的靶免联合方案有哪些？
"T+A"方案
阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的"T+A"方案，让肝癌一线治疗正式进入了免疫治疗时代。IMbrave150是一项全球、多中心、开放性III期临床研究，共招募了501例未接受系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者，按2∶1随机接受免疫联合抗血管治疗或索拉非尼。研究的主要终点是OS以及PFS，次要终点包括客观缓解率（ORR）、至疾病进展时间（TTP）等。
结果显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组和索拉非尼组的死亡风险比（HR）为0.58（95%CI 0.42-0.79，P<0.001）；1年OS分别为67.2%和54.6%；中位PFS分别为6.8个月和4.3个月（HR 0.59，95%CI 0.47-0.76，P<0.001）。
根据RECIST 1.1标准，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组和索拉非尼组的ORR分别为27.3%和11.9%（P<0.001）；根据肝癌特异性mRECIST 1.1标准，两组ORR分别为33.2%和13.3%（P<0.001）。
在安全性方面，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组和索拉非尼组的不良事件发生率分别为98.2%和98.7%，3/4级不良事件发生率分别为56.5%和55.1%，5级不良事件发生率分别为4.6%和5.8%；两组分别有49.5%和60.9%的患者因药物不良反应需要调整药物剂量或停药。
T+A方案是首次在III期临床试验中取得了成功，曾经十年无新药的肝癌治疗，格局正在发生翻天覆地的变化。
"可乐"组合
在2020 CSCO原发性肝癌诊疗指南中， "可乐"组合（仑伐替尼+帕博利珠单抗）作为晚期肝癌一线治疗Ⅲ级专家推荐（2B类证据）。
这是一项名为Keynote-524的研究，旨在评估仑伐替尼和帕博利珠单抗在肝细胞癌患者中的疗效。该研究包括两个阶段：剂量限制毒性(DLT)阶段和扩展阶段。患者每天接受仑伐替尼12mg(体重≥60 kg)或8mg(体重＜60 kg)，帕博利珠单抗200 mg静脉注射，每3周一次。
研究主要终点为独立审查委员会（IIR）根据mRECIST 和RECIST v1.1 评估的客观反映率（ORR）和持续反应时间（DOR）；次要终点为研究者根据mRECIST评估的ORR和DOR，以及PFS、TTP、TTR和OS。
有效性
（mRECIST IIR vs RECIST v1.1 per IIR）
ORR：46.0% vs 36.0%，CR为11% vs 1%；
DCR：均为88%；
mDOR：8.6 vs 12.6个月；
mTTR：1.9 vs 2.8个月；
mPFS：9.3 vs 8.6个月；
6个月PFS率为59.9% vs 64%，1年PFS率为26.4% vs 27.4%。
mOS：22个月，6个月生存率为81%，1年生存率为67.5%。
安全性
67%的患者经历过≥3级治疗相关不良反应。最常见的是高血压(17%)。白细胞减少/中性粒细胞减少是唯一的4级治疗相关AE。
仑伐替尼+纳武利尤单抗
Study117研究是一项开放的Ⅰb期研究，共入组30例患者接受仑伐替尼联合O治疗（第一部分Part1：6例，第二部分Part2：24例），其中BCLC- B期17例、BCLC- C期13例。在总体人群中，患者的中位年龄为70岁（范围：36-81岁），男性为24例（占80％）。ECOG表现状态为ECOG为0的患者28名，ECOG为2的患者1名。
入组的患者接受仑伐替尼12mg（体重≥60kg）或8mg（体重<60kg）口服，每天1次；联合纳武利尤单抗240mg，静脉用药，每2周1次。
研究结果表明，截止到2019年5月17日，研究者评估的整体完全缓解率CR为10%，部分缓解率PR为66.7%，客观缓解率ORR为76.7%，疾病控制率DCR为96.7%。
如果只研究第二部分Part2，根据mRECIST标准，研究者和独立评估委员会评估的完全缓解率CR分别为12.5%和8.3%；ORR分别为79.2%和66.7%，DCR为95.8%和91.7%。
同属于PD-1，纳武利尤单抗联合仑伐替尼一线治疗晚期肝癌初期研究结果不输帕博利珠单抗。
国产免疫联合方案疗效喜人，更适合中国患者
RESCUE研究由解放军总医院第五医学中心消化道肿瘤内科主任徐建明教授主导，是一项开放标签、多中心、非随机的II期临床研究，探讨卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在肝细胞癌中的疗效。
研究共纳入了70例肝细胞癌患者接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗，120例患者接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗，其中85%左右的患者都患有乙肝。研究的主要终点是ORR，次要终点包括DOR、PFS、OS等。
结果显示，在70例接受一线治疗的患者中，ORR为34.4%（24/70，95%CI 23.3-46.6），PFS为5.7个月（95%CI 5.4-7.4），1年生存率74.7%（95%CI 62.5-83.5）。
而在120例接受二线治疗的患者中，ORR为22.5%（27/120，95%CI 15.4-31.0），PFS为5.5个月（95%CI 3.7-5.6），1年生存率68.2%（95%CI 59.0-75.7）。同时，在治疗过程中，77.4%的患者出现了3级以上的治疗相关不良反应（TRAEs），其中高血压是最常见的TRAEs。约28.9%的患者出现了严重不良反应，另有2例患者的死亡与治疗相关。
随着免疫治疗联合治疗方案的发展，相信患者的治疗选择会越来越多。研发不断，脚步不停，能够让中国庞大的肝癌患者群体获益，才是硬道理。
参考来源：
1.Finn R S, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma [J]. New England Journal of Medicine, 2020, 382(20): 1894-1905.
2.Xu J, Shen J, Gu S, et al. Camrelizumab in combination with apatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma (RESCUE): a non-randomized, open-label, phase 2 trial. Clin Cancer Res. 2571.2020.
3.Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. The New England journal of medicine 2020;382(20):1894-905 doi 10.1056/NEJMoa1915745.
4.Finn RS, Ikeda M, Zhu AX, et al. Phase Ib Study of Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2020:JCO2000808 doi 10.1200/JCO.20.00808.
来源：CPhI制药在线
