研发 | PD-1+CTLA-4再次打造生存奇迹：打破胸膜间皮瘤15年无新药僵局

~继传统的手术治疗、放疗、化疗后，肿瘤免疫治疗在临床上犹如皇冠上的珍珠一样闪耀。它克服了化疗药物的多药耐药等全身性的副作用，采取一种激发机体自身力量（免疫系统T细胞）的方式以达到对抗肿瘤的效果。目前，广义的免疫治疗包括免疫检查点抑制剂、免疫细胞治疗、溶瘤病毒、癌症疫苗及免疫系统调节剂等多种方式。其中，免疫检查点抑制剂自被发现以来，一直都是学术界关注的热点。其中，纳武利尤单抗（PD-1）联合伊匹木单抗（CTLA-4）已被批准用于肝细胞癌、EGFR/ALK阴性转移性NSCLC等的治疗。
      
近日，Checkmate-743研究结果公布，纳武利尤单抗+伊匹木单抗再次打造生存奇迹，能够显著改善既往未经治疗的、不可切除的恶性胸膜间皮瘤患者的总生存期（OS），也打破了胸膜间皮瘤15年无新药的僵局。
      
恶性胸膜间皮瘤（MPM）是一种罕见且具有高度侵袭性的胸膜原发肿瘤，与石棉的暴露高度相关。MPM临床表现不典型，不同病理分型预后均较差，治疗手段有限。在先前未经治疗的晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤患者中，其中位OS不到1年，5年生存率约为10%。
      
MPM的治疗方案一直以化疗为主。2004年，临床发现铂类联合抗代谢类药效果有所提高，但是效果依然不能令人满意。后续发现培美曲塞联合卡铂缓解率达到43%，这是一个不小的突破。培美曲塞联合铂类成为MPM的标准治疗，一直沿用至今，也是NCCN指南推荐采用的首选方案。但虽然缓解率有所突破，生存期还是不够理想。
      
直到免疫治疗的出现，为胸膜间皮瘤的治疗带来了更多的机遇。此次纳武利尤单抗（PD-1）联合伊匹木单抗（CTLA-4）结果的出炉，为MPM患者带来了新的曙光。
      
CheckMate-743是一项开放标签、多中心、随机、III期临床研究，旨在评估与标准化疗（培美曲塞联合顺铂或卡铂）相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于既往未经治疗的恶性MPM（n=605）患者的治疗效果。
      
在该临床研究中，303例患者接受每两周一次纳武利尤单抗（3mg/kg）及每六周一次伊匹木单抗（1mg/kg）治疗，最长治疗时间24个月，或至出现疾病进展或不可耐受毒性。302例患者以21天为周期接受顺铂（75 mg/m2）或卡铂（AUC 5）联合培美曲塞（500 mg/m2）治疗，持续六个周期，直至出现疾病进展或不可耐受毒性。
      
试验的主要终点为所有随机分组患者的总生存期（OS），关键次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）。探索性终点包括安全性、药代动力学、免疫原性和患者报告结局。
      
研究结果
      
所有患者均至少随访2年以上，双药免疫组2年总生存率为40.8%，而化疗组仅为27.0%。双药免疫治疗组中位OS为18.1个月，而化疗组为14.1个月（HR 0.74, 96.6%CI 0.60-0.91），统计学差异明显。
      
✦所有病理亚型均获益，非上皮型获益最明显      
组织学类型是恶性胸膜间皮瘤公认的预后因素，而非上皮型通常预后更差。在此项研究中，使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的非上皮型和上皮型胸膜间皮瘤患者的生存期均有改善，在非上皮型患者亚组中观察到的获益更大。
      
在双免疫联合治疗组中，上皮型和非上皮型患者的中位OS分别为18.7个月和18.1个月，而在化疗组中，对应患者的中位OS分别为16.5个月和8.8个月(上皮型亚组HR: 0.86 [95% CI: 0.69, 1.08]；非上皮型亚组HR:0.46[95% CI: 0.31, 0.68]）。实力攻克难治亚型治疗空白。
      
✦双免方案安全性与化疗相近，患者耐受性好
      
双免疫治疗组30.3%的患者出现3-4级不良事件，其中15%患者接受停药处理，而化疗组中32.0%的患者出现3-4级不良事件，其中7.4%患者停药。
      
纳武利尤单抗联合伊匹木单抗是两种免疫检查点抑制剂的独特组合，分别靶向两个不同的检查点（PD-1和CTLA-4）以帮助破坏肿瘤细胞，两者具有潜在的协同作用机制：伊匹木单抗能促进T细胞的激活和增殖，而纳武利尤单抗帮助现有的T细胞识别肿瘤细胞。伊匹木单抗激活的部分T细胞还可以分化为记忆T细胞，帮助实现长期的抗肿瘤免疫反应。
      
CheckMate-743是首个且唯一证明一线免疫治疗能够改善恶性胸膜间皮瘤患者生存获益的III期临床试验。基于该阳性结果，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗已在六个不同瘤种中显示出临床获益，包括为其中两种胸部肿瘤带来优于化疗的持续且显著的生存获益。此次研究结果的发布是双免联合方案又一次打造的生存奇迹。
      
参考来源：      
1.Abstract 3: First-Line Nivolumab + Ipilimumab vs Chemotherapy in Unresectable Malignant Pleural Mesothelioma: CheckMate 743.WCLC 2020 Virtual Presidential Symposium.
      
2.Dual Immunotherapy Prolongs Survival While Avoiding Chemotherapy in Malignant Pleural Mesothelioma. Retrieved Aug10，2020, from https://www.iaslc.org/Dual-Immunotherapy-Prolongs-Survival-While-Avoiding-Chemotherapy-in-Malignant-Pleural-Mesothelioma.      

来源：CPhI 制药在线