一、艾滋病，仍需努力攻克的医学课题
谈起艾滋病，十年前人们的第一反应一般是死亡。但当你真的了解药物化学家们为此做出的不间断贡献之后，其实艾滋已经并不可怕。像美国吉利德、英国葛兰素史克等大公司推出的鸡尾酒药物，已基本可以实现将艾滋病转为可控慢性疾病，终身寿命无影响。现在科学家在艾滋病这方面研究更多的是朝如何治愈和疫苗方向前进。但也有专家指出，艾滋病传播主要有三种途径，母婴、血液与性。正因为目前艾滋病可以有药物有效控制，人们畏惧的心里减弱，艾滋病的传染趋势反而增加了。
艾滋病的起因，已经难有定论，大概的可能性有几种：一说是吃了患艾滋病的猴子而感染的；一说是黑猩猩传染。反正种种原因看，罪魁祸首是猴子。但诡异的是：猩猩不会患上艾滋病、阿耳茨海默氏病、癌症和疟疾等遗传疾病。
自1981年1月发现首例人类艾滋病以来(美国一个同性恋青年盖尔坦被发现患有艾滋病，随后他以及他的亲密小伙伴相继死去。据说和他有过亲密接触的小伙伴有几千人之多) 药物科学家们不懈努力，研制出一个又一个艾滋病药物，挽救了许多生命。
二、HIV蛋白酶抑制剂家族成员介绍
下面介绍一下众多艾滋病药物中的一支，以蛋白酶为靶点的蛋白酶抑制剂（PI）上市药物。蛋白酶的作用是对艾滋病毒蛋白进行修剪，形成最终有感染能力的完整HIV病毒颗粒。蛋白酶抑制剂可与病毒蛋白酶催化基因结合抑制酶活性，使HIV病毒不能复制出成熟病毒体。
三、PI分子结构初探
从化学的角度，对这些已上市的蛋白酶抑制剂药物的更新换代中，粗略浏览各个药物分子结构的潜在联系。
第一个HIV蛋白酶抑制剂是1995年罗氏公司生产的沙奎那韦。紧接着1996年3月1日，艾伯维（2013年1月2日，艾伯维正式从雅培公司拆分）制药的利托那韦也被美国FDA许可上市。
从上图红色的部分，我们可以发现，两者的主结构有部分相同，而对其它部分进行了修饰。这其中的原因可能如下：
1: 是巧合，化合物筛选自然得到的结果。
2：梁贵柏先生书中描述，1989年默沙东制药的科学家首先在《自然》杂志上发表了艾滋病毒蛋白酶的三维晶体结构。1993年，为攻克艾滋病，默沙东制药和14家制药公司联手，宣布成立跨公司的合作，交换信息，共享资源。这些原因也可能导致了分子筛选时的结构相似。
1996年3月13日，默沙东制药的佳息患( 茚地那韦)作为第三个HIV蛋白酶抑制剂的新药上市。梁贵柏先生在《新药研发的故事》中指出，茚地那韦虽然是第三个上市的HIV蛋白酶抑制剂，但它绝不只是一个后继专利药(Me Too Drug)，而是一个更优专利药(Me Better Drug)。在不到三年的时间里后来居上，在全球的年销售额达到7亿多美元。（插一句嘴：药物的销售额不仅与药效有关，好的销售团队也能起到神奇的加速作用）
如果说前面这三个蛋白酶抑制剂结构上说相似还有点勉强。那在这之后则是事实无疑了。1997年，辉瑞制药公司推出了自己的奈非那韦。从结构上看，奈非那韦应该属于me too 药物。与沙奎那韦实在太相似。
再看看2003年由英国葛兰素史克和美国Vertex公司共同开发的福沙那韦，和2006年强生推出的达芦那韦两者的结构比较，也存在许多相似。
2003年还有一个新的蛋白酶抑制剂出现，那就是百时美施贵宝的阿扎那韦，该款药物同样继承了祖师爷沙奎那韦的许多结构特点。
比较特别的例子也有，2005年勃林格殷格翰推出的替拉那韦药物，结构上与前几代都有较大的不同。而在2006年之后，全球市场上则无新的蛋白酶抑制剂上市。这或许与鸡尾酒药物疗效好，新靶点HIV药物的诞生有关联。
这里又多说一句，在这么多研究蛋白酶抑制剂药物的公司中，如果你查看目前HIV药物市场的老大们之一，美国吉利德公司，却不在其中。这不仅让人感叹，长江后浪推前浪，吉利德快要把前辈们拍死在沙滩上。
还有两个HIV蛋白酶抑制剂，其中一个是1999年葛兰素史克公司上市的安普那韦，不过目前已经退市。退市原因是葛兰素史克在2003年推出了福沙那韦，两者结构基本一样，只不过福沙那韦多个磷酸基团。还有一个是与利托那韦联合以复方制剂形式上市的药物，洛匹那韦，该二联制剂艾伯维公司在2000年被FDA获批上市。
四PI家族中的明日之子
在这么多的HIV蛋白酶抑制剂中，从2016年的销售数据看，HIV药物全球销售排名前十的药物中，与蛋白酶抑制剂有关的，只有强生的达芦那韦还在坚强的维护着蛋白酶抑制剂家族的尊严，2016年以18亿美元的销售量排名第五（数据来源于医药新闻）。相信未来的鸡尾酒疗法药物中，还会有更多的HIV蛋白酶抑制剂出现。具体是哪个就要看制药巨头怎么出牌和实际的临床效果。
台上一分钟，台下十年功。这些成功上市的HIV蛋白酶抑制剂药物，其背后都是无数失败的经验与大量研发经费堆积而成。查询药渡数据库，以HIV protease为靶点进行查询，会发现许多新药物分子都止步在临床一期或二期阶段。但仍有许多新的项目前赴后继。
五未来展望，与君共勉
看完这么多HIV蛋白酶抑制剂家族的药物。仅从化学分子的角度，我想谈一下自己对于创新药的观点。目前一说到新药，许多人都对国内抱有轻视的态度。实际上，中国是一个擅长模仿的国家，仿中求新。虽然在创新的角度来说，或者说全新靶点和全新结构的药物研究，确实落后。但纵观整个世界医药企业，全新的靶点或分子也不是那么容易就研究出来的，困难还不足以形容，是很困难。从HIV蛋白酶抑制剂这一家族看，me too或me better药物占绝大多数，大部分也都是仿中求新。国内目前缺少的是这种大量化合物筛选的机制和临床研究的配合。目前，这一方面正在逐渐改善。
我相信，只要大家改变观念，用心投入创新药的研究，终有一天，国内也能实现真正意义上的制药强国。艰苦时期屠呦呦先生尚能发现青蒿素，如今技术条件都更加优越，应该更有机会。
来源：药事纵横
